類器官(Organoids)指利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外三維(3D)培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物。盡管類器官并不是真正意義上的人體器官,但能在結(jié)構(gòu)和功能上模擬真實(shí)器官,能夠更大程度地模擬體內(nèi)組織結(jié)構(gòu)及功能并能夠長期穩(wěn)定傳代培養(yǎng)。
類器官的起源可以追溯到1907年,當(dāng)時(shí)44歲的美國貝克羅萊那大學(xué)教授威爾遜 (H. V. Wilson)發(fā)現(xiàn)通過機(jī)械分離的海綿 (sponge) 細(xì)胞可以重新聚集并自組織成為新的具有正常功能的海綿有機(jī)體,他的研究結(jié)果于1910年發(fā)表。威爾遜的研究證明了成年的有機(jī)體在無需外界幫助、無需從特定的解剖學(xué)階段開始,也具有完整的信息并可以成功發(fā)育成新的有機(jī)體。
對類器官技術(shù)而言,另外一個(gè)十分關(guān)鍵的契機(jī)是干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展。干細(xì)胞想必大家并不陌生,很多人對于干細(xì)胞的第一印象都是來源于媒體中對于血液疾病造血干細(xì)胞移植療法的介紹。近年來火熱的干細(xì)胞研究,主要開始于上世紀(jì)末。1987年,A. J. Friedenstein發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞 (Mesenchymal Stem Cell, MSCs)。 1998年,美國生物學(xué)家James Thomson分離得到人胚胎干細(xì)胞。2007年,山中伸彌教授成功制造出人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。如今,絕大多數(shù)類型的非腫瘤來源的人源類器官均可由MSCs或iPSC發(fā)育而來,干細(xì)胞研究的飛速進(jìn)展為類器官研究帶來新的活力。
當(dāng)代類器官的發(fā)展成果,主要集中在近十余年。
2007年,Hans Clevers 的實(shí)驗(yàn)室通過 lineage tracing 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小腸和結(jié)腸的干細(xì)胞為 Lgr5+細(xì)胞。
2009年,Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室使用單個(gè)鼠LGR5+腸干細(xì)胞在體外自組織成為具有腸隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的腸類器官。
2011年,由人多能干細(xì)胞和原代成體干細(xì)胞發(fā)育而來的腸類器官被成功制作。同年,由鼠胚胎干細(xì)胞培育而來的視網(wǎng)膜類器官被成功培育。
2012年,由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的視網(wǎng)膜類器官成功培育。
2013年,由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的腦類器官被成功培育。肝、腎、胰類器官被成功培育。
2014年,前列腺、肺類器官被成功培育。
2015年,乳腺、輸卵管、海馬體類器官被成功培育。
2020年,蛇毒液腺類器官被成功培育。
類器官的研究熱點(diǎn)是病人來源的類器官 (Patient-Derived Organoids, PDOs),因?yàn)橥ǔS糜谀[瘤患者的疾病建模、研究與藥物篩選,常常被稱為腫瘤類器官。腫瘤類器官的發(fā)展開始于2013年,自此之后呈逐年上升趨勢。腫瘤類器官是指將患者活檢、穿刺或手術(shù)切除組織在基質(zhì)膠中培養(yǎng)數(shù)周得到的類器官。腫瘤類器官在高度保持源腫瘤的異質(zhì)性和患者之間的異質(zhì)性的同時(shí),類器官個(gè)體間形態(tài)、尺度保持基本均一,為腫瘤發(fā)病機(jī)理研究、藥物篩選、個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域提供了快速、優(yōu)良的技術(shù)平臺(tái)。
目前3D類器官培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)成功培養(yǎng)出大量具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類組織器官,比如:腎、肝、肺、腸、腦、前列腺、胰腺和視網(wǎng)膜等。
目前類器官分為兩類:組織來源類器官和多能干細(xì)胞來源類器官。
相比傳統(tǒng)的二維培養(yǎng)模型,類器官代表著一種能夠概括整個(gè)生物體生理過程的創(chuàng)新技術(shù),具有更接近生理細(xì)胞組成和行為、更穩(wěn)定的基因組、更適合于生物轉(zhuǎn)染和高通量篩選等優(yōu)勢。而與動(dòng)物模型相比,類器官模型的操作更簡單,還能用于研究疾病發(fā)生和發(fā)展等機(jī)理,因而在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。2013年,類器官被《科學(xué)》雜志評為年度技術(shù)。2018年初,類器官被評《自然·方法》評為2017年度方法。
在Pubmed上搜索 “類器官" 這一詞條,類器官相關(guān)文章從2010年的42篇,在短短十年間,躍升到2020年的2097篇。類器官以極迅猛的態(tài)勢成為研究熱點(diǎn)。
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